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미국 과학자들이 화학 치료법에 내성이 생기해 하는 두 개의 신호전달 단백질(c-Fos와 Dusp1)을 찾아냈다고 보고했다. 연구팀은 화학 요법과 함께 이들 단백질을 차단하면 마우스 모델에서 인간 백혈병을 제거할 수 있음을 보였다. 또한 조합 치료의 일부로 이들 두 단백질을 차단하면, 여러 종류의 키나아제에 의해 유도된 약물 내성이 생긴 백혈병과 고형 종양을 치료할 수 있다고 제안했다. 관련 연구는 Nature Medicine에 게제되었다. (nature.com/articles/doi:10.1038/nm.4310). 연구팀은 마우스 백혈병 세포와 환자가 기증한 인간 만성 골수성 백혈병 (CML) 세포의 유전자 발현 분석을 통해 c-Fos와 Dusp1존재를 확인했다. CML은 융합 유전자인 BCR-ABL에 의해 형성되는 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 효소에 의해 유도되는 혈액암이다. 이 융합 유전자는 유전자 BCR (염색체 22 번)과 ABL (염색체 9 번)이 관련된 전좌된 염색체의 산물이다. 인간 CML 세포의 분석을 통해 연구팀은 BCR-ABL 양성 화학 요법 저항성 세포에서 매우 높은 수준의 c-FOS 및 DUSP1이 발현된다는 것을 밝혀냈다. 암세포는 종종 키나아제에 의해 유도된 만성 백혈병에서 BCR-ABL 같은 것에 원인이 되는 돌연변이 유전자에 중독될 수 있다. 대부분의 화학 요법은 질병이 일어나는 과정을 중단시키기 위해서 유전자의 영향을 받는 분자 신호전달 과정을 차단한다. CML의 경우에는, imatinib라고 불리는 화학요법제가 티로신 키나아제를 차단하는데 사용되는데, 초기 질병을 차단할 수 있다. 그러나, 치료 효과는 일시적이고 백혈병은 다시 발병된다. 연구팀은 CML 모델 암세포 내에서 c-Fos와 Dusp1 단백질이 과발현 된다는 것을 확인했다. 이들 두 분자들은 함께 암 줄기 세포의 성장과 최소한의 질병을 잔류하게 한다. 휴면 세포는 초기의 효과적인 화학 요법 치료 후에, 추가로 유전적 돌연변이를 얻어 질병을 재발시키기 위해 기다린다. 연구팀은 Dusp1과 c-Fos가 암세포를 죽이는데 필요한 독성 역치를 늘려서 암 줄기 세포의 생존을 지원한다 라고 말했다. 이것은 기존의 imatinib 화학 요법이 잔류 질병 줄기 세포를 제거할 수 없다는 것을 의미한다. 의사들은 단순히 화학 요법 치료양을 늘릴 수 없다며, 이는 독성 역치를 조절하는 Dusp1와 c-Fos를 타깃으로 하지 않기 때문이다. 연구팀은 c-Fos와 Dusp1을 존재를 확인한 후에, CML 마우스 모델, 사람의 CML 세포, 사람의 백혈병 세포를 이식한 쥐 모델을 이용해서 여러가지 치료 방법을 조사했다. 연구팀은 또한 B-ALL(B-cell acute lymphoblastic leukemia)의 치료 여부도 조사했다. imatinib단독 투여로 CML 진행이 중단되었지만, 잔류 질환 세포로 통해 백혈병이 재발되었다. C-Fos와 Dusp1 억제제만을 사용한 경우에는 CML 진행과 생존 기간이 획기적으로 낮아지고, 대부분의 치료 생존 기간을 늘렸지만, 질병을 치료하지는 못했다. C-Fos/Dusp1 억제제와imatinib을 1달 동안 사용할 경우, CML은 90% 치료되었으며, 잔류 질환이나 세포의 징후가 나타나지 않았다. 연구팀이 발견한 흥미로운 사실은 c-Fos/Dusp1를 제거하면, B-ALL을 차단하기에 충분하고, 마우스 모델에서 질환을 근절시킬 수 있다는 것이다. |
