| 초록 |
□ 연구개요 본 연구는 지방산 수송체(Fatty acid translocase) CD36이 당뇨병 환경에서 인슐린 분비능 악화에 관여하는 기전을 규명하고, 신규치료 타겟 분자 표적의 발굴 및 유효성 검증을 통해 베타세포 기능 보전을 통한 새로운 당뇨병 치료 개발을 목표로 하는 것이다. 만성적인 고농도의 포도당 및 지질에 의한 췌장베타세포기능부전과 사멸은 제2형 당뇨병 발생과 진행에 중요한 원인이다. 따라서 인슐린분비세포의 손실을 막고 기능을 보존하는 것은 당뇨병 치료에 있어 중요한 전략이다. 지방산 능동적인 수송체인 CD36은 베타세포에 존재하며 인슐린 vesicle 및 세포막에 위치하는데, 최근 본 연구팀은 당뇨병의 인슐린 분비능 저하 기전에 CD36이 관여하며 이는 비단 지방산의 이동 뿐 아니라 당뇨병 환경에서 유발된 스트레스 신호에도 중요한 역할이 있음을 보고한 바 있다. CD36의 발현 조절을 통해 이 신호들이 억제되었을 때 베타세포 기능이 회복됨을 확인함으로써 당뇨병 치료의 새로운 타겟이 될 수 있음을 제시한 바 있다. 하지만 베타세포에서 CD36의 역할과 발현 조절 기전에 대해서는 아직 알려진 바가 적다. 따라서 다음과 같은 목표들을 검증하여 당뇨병의 예방과 치료에 있어 분자 표적을 발굴하고 새로운 치료법의 개발에 대한 기초연구를 진행하였다. 1) Sphingolipid과 같은 이차적 대사물 들에 대한 CD36의 기능 및 유전자 발현 조절의 기전 2) Small GTPase Rac1-NADPH oxidase을 중심으로 한 산화-환원 대사과정의 신호전달과 CD36 발현 조절 간의 연관성 □ 연구 목표대비 연구결과 1. 췌장 베타세포에서 CD36 발현 억제를 통한 췌도 보호효과를 확인 하였다. 가. CD36 KO(knockout) 인슐린분비 세포주 제작 후 고혈당상태에서 췌장베타세포 보호작용을 규명 하였다. 나. 베타 세포 특이 CD 36-/- 동물 모델의 제작과 당뇨병 유도하 췌장 베타세포의 변화를 대조군과 비교한다. : 동물모델만 제작하여 계속 연구 진행 예정. 2. Rac1-NADPH oxidase signaling 과 CD36 의 발현을 알아보고 그 기전을 규명하였다. : 당뇨병환경에 노출된 CD36 KO 세포주에서 Rac1, NADPH oxidase signaling을 규명하였다. 3. Ceramide toxicity 에 의한 TXNIP signaling이 CD36 의 발현에 미치는 기전 규명하였다. : Ceramide 와 같은 스핑고지질대사가 당뇨병환경 베타세포에 미치는 영향에 대해 CD36, NF-kB, TXNIP, NLRP3 inflammasome의 발현과 관련된 상호 관계를 규명 하였다. CD36 KO 세포주 에서 Ceramida & TXNIP signaling 확인하였다. 4. 당뇨병 환자에서 metformin을 포함한 각 치료 약물별로 s-CD36을 측정하여 임상 적용을 볼 것을 목표로 하여, 현재 사용하고 있는 당뇨 약제들이 s-CD36 억제함으로 췌장 베타세포 보호작용을 하는지 규명하고 있다. □ 연구개발결과의 중요성 베타 세포에서 고농도 포도당 처리 후 세포 내 병태생리학적 기전들을 규명함으로써 당뇨병 환자에 서 인슐린 분비능 감소에 대한 이해를 높이고 이를 통해 향후 베타세포 기능을 보존하기 위한 치료법에 대한 기초를 제공하며, 약제 개발 등에 응용할 수 있다. 당독성에 의해 유도되는 지질독성 환경에서 CD36 의 변화와 역할들을 규명하고, 관련 세포신호들의 조절을 통해 향후 새로운 당뇨병 치료 약제들 의 개발에 단초를 마련할 수 있다. Rac1-NOX와 CD36 은 베타세포뿐 아니라 atherosclerosis 등의 타 대사질환에서도 중요한 역할을 하므로 다른 질환의 치료제 개발에 응용이 가능할 것이다 (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
