| 초록 |
□ 연구의 목적 및 내용 골육종 전이와 관련된 표적물질을 발굴하고, biomarker로서의 유용성을 평가 1) 골육종의 진행/전이에 관여하는 표적물질을 발굴하고, 표적물질을 제어하여 골육종의 진행/전이를 차단 내지 억제 2) 표적물질 후보군 중 골육종에 유용한 biomarker를 발굴 본 연구를 통해 골육종의 성장/전이에 관여하는 주요 molecules와 이들 간의 상호 network를 파악하여 다음의 모델을 제시할 수 있었음. ￭ 골육종세포에서 ICSBP에 의한 TGF-β RI 유도 및 ICSBP의 골육종 성장촉진 • 143B 골육종세포에서 ICSBP에 의해 TGF-β receptor signaling이 활성화 되었음. • In vivo mouse xenograft model에서 ICSBP의 골육종 성장촉진 효과를 확인하였음. ￭ ICSBP에 의한 TGF-βRI의 transcriptional activation • ICSBP가 RI promoter nt(-220/-210) 영역에 결합함을 확인하였고, nt(-220/-210) 내에 존재하는 positive regulatory element(PRE)의 specific sequence를 밝혔음. ￭ 골육종세포에서 PD-L1과 survivin의 발현을 조절하는 regulator를 발굴하고, 신호전달경로를 규명 • 골육종세포주 및 골육종환자 조직에서 PD-L1 발현을 조사하였음. • ICSBP가 PD-L1을 유도하였음. • EGFR activation에 의해 PD-L1이 유도되었고, PD-L1도 EGFR activation을 유도하였음. • ICSBP를 knock-down 하면 survivin 발현이 저하되었음. ￭ PD-L1의 골육종세포 성장 및 ELP 유도 • PD-L1이 골육종세포의 성장을 촉진하고 이동성을 높였음. • in vivo 마우스모델에서 PD-L1이 골육종세포의 성장과 전이를 촉진하였음. • 골육종세포의 성장을 억제함에 있어서 PD-L1 blockade와 doxorubicin이 synergy 효과를 보였음. ￭ 골육종의 biomarker 후보물질 발굴 • 골육종환자 조직의 survivin 발현을 조사하였고, 혈중 survivin 농도를 측정하였음. • TNF-α를 처리하면 PD-L1 발현이 소폭 증가했고, NFkB가 활성화 되었음. • 골육종환자의 혈중 TNF-α 농도를 측정하였음. □ 연구개발성과 - ICSBP가 RI을 유도하는 기전을 최초로 밝혔음. - EGFR과 PD-L1이 상호 positive feedback 관계에 있음을 밝힘. - PD-L1이 골육종의 성장과 ELP를 유발함을 밝힘. □ 연구개발성과의 활용계획(기대효과) • PD-L1을 조절하는 다양한 물질(ICSBP, RI, EGFR)을 PD-L1 antibody와 병용하는 임상시험을 통해 불응성/전이성 골육종의 생존율을 높이는 무기로 활용 • 골육종의 대표적인 항암치료제인 doxorubicin과 PD-L1 blockade를 병용하는 chemoimmunotherapy를 적용 • EGFR inhibitor와 PD-L1 blockade를 병용하여 항종양효과를 높임 • 단독 바이오마커보다는 survivin, TNF-α의 바이오마커 패널을 개발 (출처 : 국문 요약문 2p) |
