| 초록 |
□ 연구개요 신진연구 지원과제를 통해 [효과적인 역생합성 및 생체모방합성 접근법을 통해 도출된 신규 항염(Target: PPAR delta)/항감염/항암(selective HDAC 6 &8) 생리활성 초기 선도물질에 대한 최적화연구(Lead Compounds 수준도약)]을 통한 기술이전 및 사업화: 2차 대사 생리활성 물질의 보고인미생물로부터 대량 생산 가능한 천연물을 출발 물질을 사용하여, 생화학적 역분해 합성법을 적용, 신규 scaffold의 생리활성을 갖는 유효 및 초기선도물질을 발굴하고 이를 최적화 연구를 진행하고자 함. 동시에 세계적으로 잘 구축되어 있는 천연물 생합성 연구 제반 기술을 활용하여 합성 효율측면에서 비용 경제성이 우수하여 상업화가 가능한 선도 물질의 개발을 목표로 함. 본 제안자는 미생물 유래 천연물 연구의 기반 대부분을 차지하는 미생물 동정, 생리활성 물질 분리, 구조분석 및 라이브러리 구축 함 과 는 구 별 되 는 , 유 기 화 학 / 의 약 화 학 기 반 의 천 연 물 연 구 를 하 고 자 함 . □ 연구 목표대비 연구결과 미생물이 대량 생산하여 쉽게 구입할 수 있는 (연구에 접근성이 편한) 물질을 선정하고 이 에 유기화학적 기술을 접목하여 역분해 및 반합성 기반 유효 합성물질 도출 (화합물 30종 이상). 1차년도 연구내용의 핵심은 PAINS (Pan Assay Interference Compounds)는 제외하되 보다 선택적이면서 약물성 (Druglikeness)이 좋은 신규 scaffold의 시작물질 발굴이 핵심. 1차년도 화합물 30종 이상 합성 목표 달성 및 3차년 연구기간 17-19년을 통해 105종의 합성유효 물질을 합성 및 최초연구목표에 맞게 감염관련 생리활성 검정을 수행하여 목표 달성함. 1/2차년도에서 합성된 물질을 항 감염성 활성 3차년도 최종 목표인 cellular activity (MIC>3uM)목표조기 달성. 연구자가 3차년도에 제안한 적응증 확장을 위한 다른 활성에 대한 활성 검정을 2차년도부터 선행 시도 하였음. 그 결과 합성된 물질이 항암제 개발로 연결될 좋은 출발 물질임을 증명함. 2차년도(2018) 세부목표2. 유효물질군의 structure–activity relationship (SAR) 확인 및 약물성 (ADMET)을 고려한 hit to lead 최적화 진행 3차년도 (2019): 세부목표1.추가적인 Hit to lead 최적화 진행 유효물질 5종 이상 추가 도출 및 초기 선도 물질 2종 도출. □ 연구개발결과 의 중요성 고전적 접근인 화합물 라이브러리를 검색하여 효능 있는 화합물을 도출하고 그 화합물을 유도체화 하는 연구 보다는, 본 연구자는 역설적인 접근 방법으로 미생물이 생산하고 있는 2차대사물 (천연물)이 사실은 미생물과 미생물간의 전쟁 (Warfare)에서 미생물이 스스로 방어하기 위한 수단으로 만들어지진 것으로, 진화적으로 생리유기화학물질로 생합성 된 것임. 이를 출발 물질로 이용한다면 출발 물질을 상업적으로 쉽게 구입할 수 있으며 생합성 구조가 저명한 문헌으로 알려져 있는 (연구에 접근성이 편한) 물질을 선정하고 이를 유기화학적 기술을 접목하여 생화학적 역분해 및 반합성법을 이용하여 유효 합성물질을 도출 할 수 있음. 이는 기존 유효 천연물의 전합성의 큰 단점인 낮은 경제성 및 저 효율성을 극복할 수 있는 대안이 됨. 예를 들면 연구자가 합성하려고 하는 주요 생리활성 최종 물질의 유도체를 합성하기 위해서는 전통적인 유기합성방법으로 접근한다면 다이아민 또는 알데하이드 작용기를 초기 물질에 도입하고 동시에 알콜 보호기 반드시 사용하여 8~10단계 다단계 합성을 통해야만 핵심 중간체를 얻을 수 있음. 반면 본 연구자가 접근하려는 역생합성 접근법을 이용한다면 다양한 미생물에서 산업적인 양 (Industrial scale)수준으로 생산하여 핵심 중간체의 가격이 매우 저렴하며, 특히 독성이 거의 없는 천연물 2차대사체 등의 화합물을 적용한다면 간단한 염기 반응을 통해 2~3단계로 목적중간체 를 효과적으로 합성할 수 있음. 이는 공정 편의성과 경제성을 지닌 생리활성물질을 효과적으로 유도체화 할 수 있어 의약화학 측면에서 매우 우수한 방법론이 될 수 있음. 동시에 최근 신약개발에서 중요하게 생각하는 물질이 가진 근본적인 구조적인 특이성으로 인해 다양한 타겟에 유비쿼터스 (Ubiquitous)한 활성을 지닌 물질(PAINS, Pan Assay Interference Compounds)을 피할 수 있고 보다 태생적으로 좋은 약물성 (Druglikeness) 구조를 지녀 개발 과정에서 사장위험 (Death Valley)를 줄일 수 있는 매우 효과적인 전략이 될 수 있음. 이런 전략적 방법론이 근거 효과적인 역생합성 및 생체모방합성 접근법을 통해 도출된 신규 항염(Target: PPAR delta)/항감염/항암(selective HDAC 6 &8) 생리활성 초기 선도물질에 대한 최적화 연구(Lead Compounds 수준도약)]을 진행 할 수 있는 선도적 기반 마련. (출처 : 연구결과 요약문 3p) |
