| 초록 |
1. 개요 제2형당뇨병(Type two diabetes; T2D)과 알츠하이머병(Alzheimer’s disease)은 전 세계적으로 기하급수적인 확산세를 보이는 질병이다. 질병의 확산에도 불구하고 아직 이를 치료하기 위한 효과적인 약품은 존재하지 않는다. 역학조사에 따르면 제2형당뇨병 환자는 일반인에 비해서 인지장애 및 알츠하이머병의 발병률이 현저히 높은 것으로 나타나며, 이는 두 질병이 공통되는 발병 기작을 지니고 있음을 보여준다. 그 예로, Arvanitakis 팀의 연구 결과에 따르면 제2형당뇨 환자에서의 알츠하이머병의 발병률은 일반인에서의 알츠하이머병 발병률보다 약 65% 더 높은 것으로 나타났다[1]. Ohara 팀은 제2형 당뇨는 알츠하이머병의 발병 위험을 거의 2배 증가시킬 수 있다고 보고하였다. 이렇게 당뇨병 환자에서 치매 및 알츠하이머병의 발병 위험이 높은 이유는 신경세포에서 포도당(glucose)의 흡수에 문제가 생기기 때문이라고 추측하고 있다. 반대로, 치매 및 알츠하이머병 환자에서 제2형당뇨병의 발병이 높다는 연구 결과도 발표되었다. 알츠하이머병 환자에서의 제2형당뇨병의 발병은 환자에서 뇌세포가 퇴화됨에 따라서 베타 세포 역시 감소하기 때문이라고 예측하고 있다. 췌장에 존재하는 islet 세포(소도)는 내분비세포들의 덩어리로서 인슐린을 분비하는 베타 세포가 존재한다. 소도에도 뇌세포와 비슷하게 아밀로이드 전구체가 존재하는데, 이를 islet amyloid polypeptide(IAPP)라고 한다. IAPP는 효소에 의해 절단이 일어날 수 있으며, 절단에 의해 생성된 물질은 응집할 수 있다. 이러한 IAPP와 APP의 구조적인 유사성은 두 질병 간의 발병 유사성을 설명할 수 있는 실마리를 제공한다. 당대사(glucose metabolism)는 알츠하이머병 초기에 영향을 받게 되며, 뇌세포의 높은 글루코스 농도는 알츠하이머병의 진행 정도를 확인하는 척도가 된다. 중요한 점은 뇌세포의 당대사 장애는 발병 초기 증상이 나타나기 전보다 더 일찍 시작된다는 것다. 또 다른 연구에서는 낮은 테스토스테론의 양은 제2형당뇨 및 알츠하이머병의 위험도를 증가시킨다고 발표하였다[2]. 테스토스테론은 시냅스의 기능 유지 및 노화에 따른 뇌세포의 기능 유지에 기여하며, 아밀로이드 베타 및 타우의 응집을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 그동안 여러 연구를 통해서 제2형당뇨, 인슐린저항성, 그리고 알츠하이머병 간의 분자적 관계를 보여주는 단백질들이 밝혀져왔다. 그 대표적인 예로 인슐린이 GSK3β를 활성화시킨다는 사실이 알려져 있다. GSK3β는 타우단백질의 과인산화를 촉진하여 신경섬유화를 초래한다고 알려져 있다. 또한 인슐린은 아밀로이드 플라크를 형성하는 데 중요한 역할을 한다고도 알려져 있다[3]. 두 질병에서 공통적으로 변화를 보이는 신호 기작은 PI3K-GSK3β 간 신호전달, 염증반응 관련 신호 기작, 신경세포 스트레스 관련 신호가 있다. 다양한 기작들이 이들과 관련되어 있다. 그 예로, 인슐린저항성은 미토콘드리아의 기능장애를 유발할 수 있으며, 결과적으로 염증반응을 유도한다. 이러한 현상은 알츠하이머병에서도 공통적으로 나타나는 현상이다. 두 질병 간의 관계를 살펴볼 수 있는 또 다른 기작은 특정 단백질 또는 펩타이드의 응집현상이다. 알츠하이머병에서는 아밀로이드 베타(Amyloid beta)의 응집이 세포에 독성을 보이며, 당뇨병 환자에서는 hIAPP의 응집이 관찰된다. 이러한 공통점 때문에 알츠하이머병과 제2형당뇨는 분자구조적 변이에 의한 질병으로 분류되기도 한다. 제2형당뇨 및 알츠하이머병뿐만 아니라 다른 신경퇴행성 뇌질환과의 연관성에 대한 연구는 다양한 분야에서 이루지고 있다. 그럼에도 불구하고 두 질병 간의 관계성을 설명할 수 있는 분자적 기작은 아직 완전히 알려지지 않았다. 본 보고서에서는 알츠하이머병과 당뇨병 간의 관계를 설명할 수 있는 새로운 발견에 대해 소개하고자 한다. 그중에서도 Caveolin의 역할 및 치료 표적으로의 가능성을 확인하기 위한 연구가 어디까지 진행되고 있는지 자세히 정리하고 논하고자 한다. ** 원문은 파일 다운받기를 해주세요 :-) |
