| 초록 |
□ 연구개요 - 면역시냅스는 T세포와 항원제시세포(APC)의 세포-세포간 결합으로 형성되어지는 역동적인 초미세 분자구조체임 - 면역시냅스에 관련하는 분자들의 이상은 아토피, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 천식등과 같은 다양한 자가면역성 질환과 유방암, 폐암, 간암 및 대장암등의 발병과 관련이 깊음 - 따라서 면역시냅스내 존재하는 분자들의 동정 및 이 분자들의 T세포와 APC간 신호전달 역할 규명은 면역반응을 제어할 수 있는 핵심이라 할 수 있으며 면역시냅스의 제어기술은 신약 및 의료산업의 발전에 크게 기여할 수 있음 - 본 연구는 T세포의 막에서 유래된 microvilli 및 막유래 단백질 입자들을 구성하는 특이적 단백질 및 신호전달 물질들을 포괄적으로 동정하고 면역시냅스 형성 및 세포-세포간 신호전달 시 micovilli 특이적 단백질의 기능을 규명하고자 함. 나아가 동정된 단백질들의 KO/TG 마우스 모델을 통해 in vivo 기능을 규명하여 자가면역 질환이나 암과 같은 질병제어 방법을 연구하는 것을 목표로 하였음 □ 연구 목표대비 연구결과 1. T세포에서 생성되는 microvilli 및 MoMP내 존재하는 단백질 동정 및 cytokines 규명 - MoMP에 특이적으로 mitochondiral-specific 단백질들이 MoMP에 다량 존재한다는 것을 확인하였으며 특히 ATP5A, ATP5B, ATP5H, ATP5O 이 높게 발현하는 것을 관찰하였음. 또한 T세포와 B세포의 결합 시 mitochondria가 synapse 쪽으로 모이는 것을 관찰하였음 - MoMP에서 IL-3, GM-CSF, sICAM-1, IFN-gamma, IL-2, TNF-alpha, MIP1-alpha, 및 MIP1-beta등이 다량 확인됨 2. Proteomics분석을 통해 동정된 MoMP 특이 단백질의 기능분석 - MoMP에 특이적으로 발현되는 mitochondiral ATP5계열의 단백질 중 가장 높게 발현하는 ATP5H를 과발현시킨 T세포에서 CD3/28 antibody를 이용하여 활성화 시켰을 때 phospho Erk의 발현양이 매우 증가하는 것을 관찰 하였음. 또한 naive T 세포에서 pJNK 및 pPI3K이 발현이 많이 관찰 되며, CD3/28 antibody 활성시 오히려 감소하는 양상을 관찰됨. IL-2의 생성량 및 mRNA의 발현양이 유의적으로 높게 발현되었고 ATP5H의 발현을 억제시킨 T세포에서 대조군 대비 pZAP70, pPI3K 및 pErk의 발현이 감소 - Immune synapse 형성과정동안 mitochondria는 cSMAC에 주로 위치하며 면역시냅스 형성 후 T 세포의 ATP5H가 B세포로 전달되는 것을 확인하였음. 이를 토대로, mitochondria 단백질들이 immune synapse를 형성하는 데 중요한 역할을 할 수 있으며, energy 공급원으로서가 아닌 APC로 전달되는 signaling 분자로도 역할을 할 수 있을 것으로 생각함 3. MoMP 특이 단백질의 KO/TG 마우스를 이용하여 in vivo 역할 규명 및 환경호르몬 영향에 따른 T세포의 mitochondria 관련 단백질 변화 규명 - BPA를 노출 시킨 쥐의 CD3 T세포의 mitochondria 변화 및 그에 따른 T 세포의 기능 변화를 관찰하였을 때 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transporter signaling 관련 단백질의 증가하고 mitochondria의 fusion관련 단백질인 MFN2 및 ferritin heavy chain 단백질 발현이 감소하는 반면 fission 관련 단백질인 OPA1단백질의 발현이 증가하였음. 또한 Chitinase 3 Like 1 (CH3L1)과 Matrix Metallopeptidase 9 (MMP9)이 증가하는 것을 관찰하였음 □ 연구개발결과의 중요성 - T세포의 활성 시 생성되는 microvilli와 이에서 유래된 MoMP의 구성 단백질 및 cytokine 규명은 더욱 포괄적인 면역시냅스 조절 기작의 이해에 도움이 될 수 있음. 이를 통하여 면역시냅스 및 T세포와 APC의 상호작용에 관여하는 새로운 생체타깃 발굴하고 이들을 제어하는 기술 방법을 모색하여 자가면역 질환이나 암과 같은 질병의 제어를 위한 학문적 기초를 마련할 수 있을 것임 - 환경호르몬등의 외부자극에 의한 T세포의 mitochondria 변화가 cytokine 및 T 세포의 기능을 변화시켜 암 및 자가면역질환 발생 원인이 됨을 밝혔음. 따라서 관련 단백질들의 기능 조절을 통하여 외부환경자극 원인의 면역관련 질환 연구의 기초 자료를 제공할 수 있음 - 면역시냅스 조절인자들이 어떻게 면역시냅스를 조절하고 T세포 활성 또는 APC와의 신호전달에 관여하는가에 대한 정보를 획득하는데 도움을 줄 수 있으며 이를 통해 자가면역질환 또는 암의 발생을 연구하는데 기초적 자료를 제공할 수 있음 - T 세포-APC 간에 형성되어지는 면역 시냅스 및 T 세포 활성능을 제어 할 수 있는 제약의 개발은 향 면역질환 및 항암제 개발 시장 등에 다양하게 응용 될 수 있음 (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
