| 초록 |
□ 연구개요 신경세포의 전기적 특성을 결정하는 것은 이온채널의 분포이다. 신경세포는 형태학적으로 단순한 구형이 아니라 polarized 되어 있는 것이 다른 흥분성세포들과 구분되는 특성이며, 각종 이온채널들은 신경세포에 균일하게 분포하는 것이 아니라 soma, dendrite, axon으로 구분되는 각 영역에서 상이한 분포를 보인다. 본 연구에서는 해마 CA1의 흥분성 뉴런에 존재하며 수상돌기에서의 분포가 proximal to distal gradient를 보이는 것이 알려져 있는 Kv4.2 채널과 동일한 family에 속함에도 불구하고 그 분포 및 기능적 특성이 거의 알려져 있지 않은 Kv4.1 채널을 대상으로 하여 해마의 영역별로 이들 채널의 뉴런내 분포 특성을 밝히고, 각 채널이 시냅스를 통한 흥분 전달과 시냅스 전압의 통합 및 활동전압의 발생에 미치는 영향을 연구한다. 이를 통하여, synaptic input이 action potential이라는 output으로 연결되는 input-output 관계에 대하여 이들 채널이 하는 역할에 대한 체계적 지식을 구축하고, 이를 바탕으로 이온 채널의 분포 특성이 해마 신경회로망의 기능에 미치는 영향을 이해하는 것을 목표로 한다. □ 연구 목표대비 연구결과 1. K 채널의 세포내 분포에 대한 전기생리학적 mapping Dentate granule cell 의 dendrite에서 Kv4.2 channel과 함께 Na 전류의 분포 특성을 측정하여, A-type K 전류의 density가 proximal to distal gradient를 보이며 점차 증가하였고, 동시에 Na 전류 density도 증가함을 밝혀 그 결과를 eLife (2018)에 발표하였다. 2. Kv4.1과 Kv4.2 채널이 해마 신경회로망의 신호 전달에 미치는 영향 규명 Kv4.1과 Kv4.2의 분포양상을 immunohistochemistry로 분석하여 두 채널이 서로 상반된 분포를 하고 있음을 밝혔고, 그 결과 시냅스 입력 신호를 조절함에 있어서도 입력 부위에 특이적인 조절을 함을 밝혔다. Kv4.1에 관한 결과는 Journal of Neuroscience (2020)dp 발표하였고, Kv4.2에 대한 결과는 논문 준비 중이다. 3. Kv4,1 채널이 인지 기능에 미치는 영향 규명 Kv4.1 발현을 억제할 수 있는 shRNA (AAV vector)를 제작하여 stereotaxic 기법으로 바이러스를 DG 영역에 주입한 마우스에서 pattern separation 능력이 저하됨을 확인하였고, 결과를 Journal of Neuroscience (2020)에 발표하였다. 4. Kv4.1 발현이 저하된 모델마우스(Tg2576; CBKO)를 이용한 Kv4.1의 기능 규명 AD mouse model인 Tg2576과 calbindin kockout (CBKO) 마우스에서 DG granule cell의 흥분성이 증진되어 있음을 발견하였고, 그 원인 채널이 Kv4.1 발현 저하이며, 이들 마우스에서 pattern separation 능력의 저하를 보임을 확인하였다. 결과는 논문 준비 중이다. □ 연구개발결과의 중요성 이온채널은 pathology의 주요 타겟일 뿐 아니라, therapeutic target으로서도 중요하다. 각종 흥분성 세포에서 주요 역할을 하는 이온 채널은 이미 많이 밝혀져서 새로운 채널의 등장은 매우 드문 일이 된 시점에서 Kv4.1 채널을 발견하고 그 기능적 중요성을 밝힌 것은 해마에서의 정보처리에 대해 새로운 insight를 제공하는 것으로 학문적으로 큰 파급효과를 기대할 수 있다. 특히, 발현과 기능이 광범위하지 않고 Dentate gyrus에 선택적인 점도 특정 영역의 기능 이상에 대한 therapeutic target으로서의 가능성을 높이는 특성이라 볼 수 있다. DG는 대뇌피질에서부터 오는 정보를 해마 전체 영역에 전달을 해주는 문지기 역할을 하는 바 DG는 hyperexcitability는 선행 연구에서 밝힌 바와 같은 인지 장애의 원인이 될 수도 있고, epilepsy의 원인으로 작용할 가능성도 있다. 따라서, Kv4.1을 증가시킴으로써 인지 장애 개선과 항 발작효과를 기대해 볼 수 있다. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
