| 초록 |
○ 감각정보 처리의 이해를 위한 연합피질 신경망의 구조-기능 연구 □ 사업 배경 및 사업 목표 - 제5층피라미드뉴런의 distal dendrite는 electrotonic disadvantage에도 불구하고 POm, vM1등으로부터 많은 input을 받고 있음 - 이들 input은 dendritic filtering에 의한 전기적 불이익을 극복하기 위한 해부학적 분포를 가질 것으로 추측되어 왔으나, 이들 시냅스의 분포 및 생리학적 상호작용에 관해 알려진 바가 없음 - 본연구에서는 array tomography(AT)기법과 이광자 칼슘이미징을 통해 시냅스의 분포 및 상호작용에 관해 연구하였음 - 이를 통해 distal dendrite로 전달되는 감각-운동 정보의 융합에 관해 이해하고자 함 □ 연구 결과 ◦ POm시냅스와 vM1시냅스의 분포 - POm시냅스와 vM1시냅스는 강한 군집화를 보였을 뿐 아니라, POm의 시냅스 군집과 vM1시냅스군집이 함께 존재함을 밝힘. 이는 vM1의 시냅스군집과 POm시냅스 군집간의 상호작용이 생리학적으로 매우 중요한 의미를 가질 것을 의미함 ◦ POm시냅스와 vM1시냅스의 상호작용 - vM1 자극에 의한 수상돌기 스파이크와 POm자극에 의한 수상돌기 스파이크가 상호 억제적 관계에 있으며, 이는 억제성 뉴런을 통한 상호억제에 의한 것으로 밝혀짐 - distal dendrite수준의 feedforward inhibition 및 상호억제적 경쟁관계는 기존에 알려진 바가 없음 (출처 : 요약서 2p) ○ 판단행동 중 대뇌 피질 뉴런들의 집단 활동 모사 기반 구축 □ 사업 배경 및 사업 목표 2020년 : 계산에 필요한 시간이 많이 들지 않으면서도 충분히 현상을 따라갈 수 있는 개별 뉴런의 수학적인 모사를 마련한다. 주요 대뇌 피질 영역의 판단행동 및 단기 기억 유지에 관련된 활성 데이터를 바탕으로 앞서 준비한 뉴런 모델을 확장한 네트워크 활동 모델을 구현하고 가설 검증 기반으로 사용 가능하도록 한다. □ 연구 결과 2020년 : ￮ 판단 행동에 관여된 대뇌 피질 영역의 뉴런 활성 데이터 수집 -원내 연구자의 전기생리 실험을 통해 PPC와 ACC영역의 전기생리학적 자료 확보 ￮ 대뇌 피질 영역의 전기생리 데이터에서 수학적 모델의 파라미터 설정 -125개 뉴런의 랜덤 네트워크 모델에서 EPSC와 IPSC의 크기 및 비율 탐색 연구 -1000개 뉴런 네트워크 및 이상의 크기로 확장 진행 중 ￮ 네트워크 활동 모사를 위한 시스템 및 소프트웨어 개발 -Adaptive exponential integrate and fire모델을 통한 뉴런 발화 모델링 소프트웨어의 개발 진행 중 -저가이면서 고성능의 계산 모듈을 사용해 낮은 가격에 전산모사 환경구축 완료 (출처 : 요약서 45p) ○ 인지기능을 조절하는 핵심적 신경-교세포 상호작용 발굴 □ 사업 배경 및 사업 목표 ◦ 정상적 인지기능 유지를 위한 적절한 신경 회로망 형성 및 가소성 조절이 필수적이며, 신경회로망 가소성 조절에 신경-성상교세포 상호작용은 핵심적 역할을 수행 - 신경활성도에 반응하여 성상교세포에서 물질을 분비하거나 시냅스 구조를 변화시킴으로써 신경회로망의 기능적/구조적 가소성 조절함이 알려져 있으나, 성상교세포에 흡수/재분비 되어 신경회로망 가소성을 조절하는 분자 매개체에 대한 정보는 부족한 실정 ◦ 본 연구과제는 인지기능을 조절하는 신경-교세포 상호작용 의존적 시냅스 가소성 핵심 메커니즘을 발견하고자 아래의 주요목표를 설정함: - 신경세포/성상교세포 특이적 신호체계 조절 가능 기법 확립 및 신경-성상교세포 상호작용 매개체 후보 분자 스크리닝 (2018년) - 학습과 기억을 조절하는 신경-성상교세포 상호작용 신호체계 규명 (2019년) - BDNF 매개 신경-교세포 상호작용 모델을 활용한 단백질 매개 세포간 소통 기전 연구 및 신경혈관단위체 세포간 상호작용을 매개하는 단백질 발굴 기법 확립 (2020년) □ 연구 결과 ◦ 신경-성상교세포 상호작용에 의한 시냅스 제거 현상의 시냅스 기능 조절 기전 발굴 (2018~2019) - 성상교세포의 대식작용에 의한 시냅스 구조 제거 기전의 주요 타겟 및 시냅스 가소성 조절 기전 발견 ◦ 신경-성상교세포 상호작용 매개체로서의 volume-regulate anion channel (VRAC)과 Ca2+-activatedanion channel (CAAC)간의 공동작용 기전 발굴 - 신경세포 활성에 반응하여 성상교세포에서 시냅스전달 활성도 조절 물질 분비를 직접 조절하는 CAAC 및 VRAC 이온채널 관련 기전 발굴 ◦ 신경-성상교세포 상호작용 매개체로서의 BDNF의 성상교세포내 흡수 및 이동 신규 기전 발굴 (2018~2020) - BDNF의 이동 관찰이 가능한 QD-BDNF sensor를 활용, 성상교세포 내에서의 새로운 이동 및 분비 기전으로서 VAMP3 발견 ◦ Biotin ligase를 활용한 세포타입 특이적 분비 단백질 동정이 가능한 형질전환생쥐 제작 완료 (2019~2020년) - TurboID를 활용한 세포타입 선택적 분비 단백질의 바이오틴화가 가능한 형질전환마우스 제작 - 세포특이적으로 분비단백질들을 선택적 바이오틴화 가능 (출처 : 요약서 54p) ○ 신경시스템 세포막단백질의 구조-기능 상관관계 및 생리학적 기능연구 □ 사업 배경 및 사업 목표 ◦ 본 연구는 신경계 세포막투과단백질(MLC 질환의 발병요인인 MLC1, CLC-채널 단백질군 및 알츠하이머성 치매의 타겟 세포막단백질 중 하나인 TREM-2)의 분자구조와 작동기전을 세포막생화학·생물물리학 접근방법, 구조생물학 및 전기생리학 기법을 통해 규명하고자 하는 것을 목표로 2018년부터 2020년까지 3년간 추진되었음 □ 연구 결과 ◦ 신경세포 활성화 조절자인 CLC 염소이온채널/교환수송체의 주조-기능 연구 - CLC-ec1가 다양한 구조적 변화를 규명하고 새로운 이온 결합부위 동정함으로써 염소이온과 수소이온을 교환 수송의 분자 기전을 밝힘 (‘19년, PNAS 논문출판) - 구조-기능이 규명되지 않은 CLC-ec2의 입체 구조를 규명하고 미규명 작동원리를 규명 ◦ 성상교세포 특이적 세포막 단백질 MLC1의 세포생리학적 특성 규명 - MLC1 단백질 결손 및 과발현에 의한 세포의 형태적 변화 및 운동성 변화의 상관관계 탐구 (‘19년, Mol. Brain 논문출판) - MLC1 단백질의 야생형/병인돌연변이 특이적 인산화 부위 동정과 기전 규명 연구 수행 ◦ 알츠하이머 위험인자 세포막단백질 TREM2의 구조생물학적 연구 - 자체 개발한 단클론 항체 Fab 조각을 이용한 사람 TREM2 전장 단백질 구조규명 시도 - TREM2 단백질 특이적 단클론 항체 유래 항체조각 scFv 제작 및 활용기술 개발 (‘20년, 특허등록 2건) (출처 : 요약서 74p) ○ 뇌혈관 구조, 기능 이해를 통한 뇌혈관 손상 회복 및 약물전달 기전 □ 사업 배경 및 사업 목표 ◦ 사업 배경 - 본 연구과제는 뇌기능을 조절하는 주요 조절 인자를 발굴하고 그 역할을 규명함으로서 뇌혈관 및 뇌신경망의 형성과정과 손상 후 재형성 기전을 연구하고자 함. 특히 뇌졸중 및 파킨슨 질환에서 뇌혈관 손상에 초점을 맞추어 예방 및 치료의 효율성을 증대시키고자 함. ◦ 연도별 사업 목표 (1차년도) 뇌졸중 모델에서 Sema3E-Plexin-D1 신호전달체계의 활성 검증 및 뇌혈관 손상에 따른 퇴행성 신경질환 변화 검증 (2차년도) Sema3E-Plexin-D1을 통한 (1) 뇌졸중 모델에서 뇌혈관 회복 과정 규명 및 (2) 대뇌 기저핵 신경망 형성 조절인자 발굴. (3) 뇌혈관 손상과 파킨슨병의 상관관계 규명을 위한 신규 마우스 모델개발 (3차년도) Sema3E-Plexin-D1을 통한 (1) 뇌졸중 모델에서 뇌혈관 회복 과정 규명 및 (2) 대뇌기저핵신경망 형성 조절인자의 역할 규명. (3) 신규 파킨슨 동물모델의 병리현상 검증 □ 연구 결과 ◦ 1차년도 (2018년) - 뇌졸중 유발시 축삭유도인자인 Sema3E-Plexin-D1 신호전달과정이 재활성 됨을 확인하고, Sema 3E 또는 Plexin-D1 유전자 결손시 뇌손상이 악화됨을 확인함. - 알파-시누클레인 응집체가 선택적으로 일부 단 |
