| 초록 |
□ 연구개요 본 연구의 목적은 5-HT에 의한 심방세동 유발에 있어서 GIRK를 포함한 다양한 이온채널의 관여여부를 관찰하여 과학적 근거를 제시하고 심방세동 치료를 위한 표적 이온채널의 정보를 제공하고자 함. 본 연구의 목적을 달성하기 위해 다음과 같은 가설을 수립하였음. 첫째, GIRK 채널은 심박동수 조절에 필수적인 이온채널로, 5-HT의 심박동수 증가는 GIRK 채널의 기능변화에 기인할 가능성이 매우 높음. 둘째, 심장에는 매우 다양한 5-HT 수용체가 존재하고 각각은 서로 다른 신호체계를 활성화 시키며, 특히 5-HT<sub>4</sub>R에 의한 cAMP-PKA 신호전달체계와 receptor에 의한 PLC-PIP2 신호체계는 GIRK 채널과 밀접한 관련이 있어 5-HT의 GIRK 채널 조절가능성이 매우 높음. 셋째, 뉴런의 5-HT<sub>1A</sub>R은 직접 GIRK 채널을 활성화시키며, 활성화의 정도는 muscarinic m2 수용체보다 더 크다. 이처럼, 5-HT 수용체 아형에 따른 직, 간접적인 GIRK 채널에 대한 작용으로 보아 아직까지 그 기능을 잘 알지 못하는 심장 특이적 5-HT<sub>2</sub>R 아형의 GIRK 채널에 대한 조절작용 가능성을 탐색할 필요가 있음. □ 연구 목표대비 연구결과 본 연구는 심방세포에서 5-HT에 의한 안정시막전압, 활동전압, 5-HT의 표적 이온채널, GIRK 전류의 활성화에 미치는 영향, 그리고 세포신호체계를 다각적으로 분석하고자 하였음. 본 연구를 통해 획득한 결과는 다음과 같음. -5-HT는 마우스 심방세포의 외향 K<sup>+</sup>전류를 증가시켰음. 또한 활동전압의 실패와 안정시막 전압의 과분극을 유도하였음. 또한 Ca<sup>2+</sup>전류의 감소를 유도하였음. -5-HT에 의한 K+전류 증가가 어떤 수용체 아형을 경유하는지 확인하기 위하여 5-HT4, 5-HT2 수용체의 억제제를 통해 확인한 결과 5-HT4 수용체 억제제는 5-HT에 의한 K<sup>+</sup>전류의 증가, Ca<sup>2+</sup>전류의 감소, 그리고 활동전압 및 안정식 막전압의 영향을 모두 상쇄시켰음. -또한 5-HT2수용체 억제제는 5-HT에 의한 외향전류의 증가를 일부 억제하였으나 다른 관찰변인에서 5-HT효과를 차단하지 못했음. 다음으로 5-HT4수용체 활성제를 처치한 결과 5-HT과 모두 유사한 결과를 나타내어 5-HT에 의한 심방이온전류 변화는 5-HT4수용체가 주요 경로임을 확인함. -5-HT4수용체는 AMP가 주요 신호체계이기 때문에 AMP억제제를 처치하여 확인한 결과 5-HT에 의한 모든 관찰변인의 변화가 상쇄되었음. -심방에 주로 발현하는 Kv1.5채널의 억제제는 5-HT에 의한 외향전류이 증가를 차단하였으며, 5-HT 농도 의존적으로 세포막 이동이 나타났음. -아세틸콜린으로 활성화된 GIRK전류는 5-HT에 의해 과활성화되는 것을 관찰하였음. 5-HT는 주로 Kv1.5와 GIRK의 과활성화를 통해 심방부정맥을 유도할 가능성이 있음. 그러나 이와 같은 결과는 더욱 다양한 세포신호체계 관찰을 통해 규명해야 함. □ 연구개발결과의 중요성 본 연구를 통해 획득한 결과는 다음과 같은 중요성을 갖고 있음. 첫째, 5-HT에 의한 심방세동은 다른 agonist와 다르게 다양한 K+ 채널을 경유하여 과분극을 유도하며, 이는 활동전압 생성 및 유지의 실패를 통해 심방활동성의 불균형으로 인해 유발될 수 있다고 보여짐. 이러한 결과는 높은 혈장 5-HT농도를 보이는 세로토닌신드롬 등에서 발현될 수 있는 심방세동의 표적 치료제 적용의 근거로 활용될 수 있음. 둘째, 5-HT 및 그 수용체에 작용하는 약물에 대한 심방세동 유발가능성의 스크리닝에 활용될 수 있음. 셋째, 선행연구에서 주로 제시한 Ca<sup>2+</sup> handling과 관련된 심방세동 기전이 아닌 K+전류 과활 성화에 의한 가능성을 제시함. 또한 현재 진행 중인 CaCl2+Ach 유도성 심방세동 동물모델에서 심방의 5-HT수용체의 과발현, 세포 신호체계 변화에 대한 규명을 통해 본 연구결과를 더욱 명확하게 하여 그 기전을 적용할 수 있음. 넷째, 현재까지 부정맥의 치료는 제세동의 사용과 조기진단, 그리고 항부정맥제제에 국한되어지고 있으나, 약물의 경우 부작용이 다수 보고되고 있는 실정이다. 이와 같은 맥락에서 이 연구의 결과가 본 연구자의 가설에 따른 결과를 도출할 수 있다면 더욱 선택적인 항부정맥제제 개발에 기초자료와 기전을 제공할 수 있음. 다섯째, 심방에서 5-HT과 GIRK 채널, 그리고 심방세동을 포함한 부정맥의 연관성은 아직 보고된 바가 없기 때문에 심장학, 생리학 등의 학문적 발전에 기여할 수 있을 것으로 기대하며, 이론적으로 새로운 연결고리를 제시할 수 있음. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
