| 초록 |
□ 연구개요 생체 내 많은 단백질들은 특정 신호의 전달에 의해 활성화되어 기능을 나타내는데, 그 활성화 과정에는 단백질 모션 및 구조변화와 단백질 내 혹은 단백질 간 커뮤니케이션이 매우 중요한 역할을 함. 본 연구진은 IT-BT 융합 연구의 새로운 차세대 연구 방법론을 바탕으로 단백질의 활성화 과정과 관련된 long-range communication 및 biased-signaling에 대한 연구를 통해 현재까지 난제로 남아 있는 단백질의 모션 및 분자내/분자간 커뮤니케이션의 메커니즘을 규명하고, 이를 기반으로 조절물질 설계 및 도출을 목표로 함. 특히, 효현제와 길항제의 활성 차이를 나타내는 중요한 구조적 인자를 규명하고, 기존 연구방법의 한계를 돌파하며 단백질 구조 및 다이나믹스에 대해 시스템적으로 연구하는 기반을 마련할 것임. □ 연구 목표대비 연구결과 표적단백질의 모션 및 다이나믹스에 대한 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 기능적으로 중요한 구조 변화를 규명하고, 3차원 구조에 대한 네트워크 분석을 통해 분자내/분자간 커뮤니케이션 연구를 수행함. 특히, 각 timescale에 적합한 테크닉을 이용하여 앙상블 다이나믹스 시뮬레이션을 수행하고, 단백질 다이나믹스의 다양한 형태에 대한 통합적 연구를 수행함. ⬥ 1-2차년도에는 대표적 막단백질인 GPCR 및 파트너단백질과의 복합체 구조에 대해 앙상블 다이나믹스 시뮬레이션을 수행하고, 네트워크 분석 등을 통해 G-protein과의 분자간 커뮤니케이션 및 다이나믹스를 규명함. 이를 통해 단백질 결합 및 상호작용에 중요한 hot spot 잔기들을 예측하고 실험적으로 검증함. 또한, 얻어진 hot spot 데이터를 이용하여 이에 결합하는 화합물을 디자인하고 합성하여 선택적 조절제를 도출함. ⬥ 2-3차년도에는 다량체 형태로 작용하는 막단백질인 이온채널에 대해 최근 규명된 cryo-EM 구조를 이용하여 3차원적 상동수용체 모델을 수립하고, 다이나믹스 및 모션 연구를 통한 분자내 커뮤니케이션 분석을 수행하여 이온채널의 gating 메커니즘 규명 및 열 관련 부작용 제거를 위한 유용한 정보를 제공하였음. 또한, 발굴한 단백질 상호작용 및 hot spot 정보를 이용하여 신규 화합물을 설계 및 합성하여 선택적 조절제를 도출함. □ 연구개발결과의 중요성 본 연구에서 밝혀낸 표적단백질의 다이나믹스 및 분자내/분자간 커뮤니케이션, 이를 이용한 합리적 분자설계는 기존의 구조기반 약물설계에서 한층 더 진보된 형태의 기술로서 그 과학적 의의는 매우 크다고 사료됨. 이러한 과학적 업적은 다른 표적단백질의 다이나믹스 기반 저해제 개발에도 중요한 정보를 제공할 것임. 또한, 본 연구로 도출된 조절제는 단백질 다이나믹스 연구를 기반으로 설계된 저분자 물질로서 그 과학적 의의가 크며, 신규 단백질 간 결합 및 상호작용 저해에 응용하여 효과적인 조절제 개발연구에 밑거름으로 활용될 수 있음. 본 연구를 통해 대학원생 및 연구원들은 대표 약물표적들의 기능 및 구조와 다이나믹스에 대한 지식을 습득하고, 단백질 3차 구조 기반 약물설계에 대한 경험을 쌓음으로써 현대 신약개발의 중요한 축으로 작용하는 computer-aided drug design의 인력으로 활용될 수 있을 것임. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
