| 초록 |
□ 연구개요 미세아교세포는 중추신경의 상주 대식세포이다. 전압-의존성 프로톤 통로는 퇴행성 뇌질환의 병태생리에 관여하며 미세아교세포에서 프로톤 통로의 억제는 이 질환의 발생과 진행을 감소시킨다. 이것은 프로톤 통로가 미세아교세포에서 활성산소종을 생산하는 NADPH oxidase의 활성 유지에 매우 중요하기 때문이다. 따라서 프로톤 통로는 허혈성 뇌졸중을 비롯한 활성산소종-매개 퇴행성 뇌질환의 유용한 약물 타깃이 될 수 있다. 프로톤 통로는 뇌에서 미세아교세포에만 발현되고 신경세포에는 발현되지 않기 때문에 프로톤 통로의 억제가 신경세포의 NADPH oxidase 활성과 이에 따른 신호전달에는 영향을 주지 않는다. 미세아교세포에서 아세틸콜린 니코틴 수용체와 무스카린 수용체가 모두 발현되며 염증성 뇌질환의 병태생리에 관여한다. 본 연구에서 무스카린 수용체 조절제가 프로톤 통로의 활성에 미치는 효과를 패치클램프 방법을 통하여 조사하였다. □ 연구 목표대비 연구결과 무스카린 수용체 길항작용이 있는 5종의 약물이 미세아교세포주에서 프로톤 통로의 생물리적 활성에 미치는 효과를 조사하였다. Dicyclomine은 무스카린 아세틸콜린 수용체 길항제로서 특히 신경의 M<sub>1</sub> 무스카린 수용체에 친화도가 높다. Dicyclomine은 농도-의존적으로 프로톤 전류를 억제하였으며 IC<sub>50</sub>는 19 μM이었다. Dicyclomine은 프로톤 전류의 활성과 탈활성 동력학을 모두 빠르게 하였다. Orphenadrine은 중추신경계에 작용하는 비선택성 무스카린 아세틸콜린 수용체 길항제이다. Orphenadrine은 dicyclomine과 유사한 정도로 프로톤 전류를 억제하였다(IC<sub>50</sub>=16 μM). Orphenadrine은 프로톤 전류의 활성과 탈활성 동력학에 유의미한 효과를 보이지 않았다. Cyproheptadine은 항히스타민제로서 무스카린 수용체 길항작용이 있다. Cyproheptadine의 프로톤 전류 억제효과의 IC<sub>50</sub>는 25 μM이었다. Cyproheptadine은 프로톤 전류의 활성과 탈활성 동력학을 느리게 하였다. Cyproheptadine은 프로톤 전류의 전압-의존도를 탈분극 방향으로 이동시키고, 기울기 인자를 증가시켰다. Cyproheptadine은 프로톤 전류의 역전전압을 변화시키지 않았다. Cyproheptadine과 구조적으로 유사한 loratadine은 프로톤 전류에 영향을 주지 않았지만, 그 대사물인 desloratadine은 프로톤 전류를 억제하고(IC<sub>50</sub>=72 μM) 탈활성 속도를 빠르게 하였다. □ 연구개발결과의 중요성 미세아교세포의 과도한 활성에 따른 활성산소종의 생산과 염증매개물질들의 분비는 신경염증을 유발한다. 미세아교세포막의 NADPH oxidase를 통한 활성산소종의 생산이 이 과정에 중추적 역할을 하고 있으며 프로톤 통로는 NADPH oxidase의 활성을 유지시켜 준다. 프로톤 통로의 억제는 활성산소종의 생산을 감소시키고 뇌신경 손상을 억제한다. 그러나 프로톤 통로 억제제로 특정할 수 있는 물질이 없는 상황에서 향후 질병의 치료제까지 염두에 둔 프로톤 통로 억제 선도물질의 도출은 중요한 과제이다. 프로톤 통로 억제물질은 퇴행성 뇌질환 뿐만 아니라 암, 고혈압과 신장질환, 낭성섬유증, 크론병, 폐질환, 백반증의 예방 및 치료약물로 응용될 수 있다. 본 연구에서 무스카린 아세틸콜린 수용체 길항작용을 갖는 dicyclomine, orphenadrine, cyproheptadine이 우수한 프로톤 전류 억제효과를 보였다. 이 연구결과는 이들 물질의 화학구조와 약리학적 특성에 기반한 새로운 프로톤 통로 억제제의 개발에 응용될 수 있을 것이다. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
