| 초록 |
□ 연구개요 항암제 개발은 1세대 화학항암제, 2세대 적항암제, 3세대 면역항암제 세대를 거쳐 4세대 대사항암제까지 연구가 진행되고 있는데 본 연구진은 4세대 대사항암제보다 더욱 심화되고 개선한 4세대 대사항암제 연구를 목표로 암세포의 두 가지 가장 기본적인 생리적 특징들, “암세포의 효율적인 대사로 인한 무절제한 증식”과 “세포 죽음 (특히 세포사멸, apoptosis)에 대한 저항성”을 억제하는 암 억제 기전을 연구하였음. 이를 위하여, 본 연구진은 첫째, 암세포의 무절제한 증식을 억제하기 위한 전략으로 암세포의 효율적인 영양 공급을 차단하기 위해 암세포 특이적으로 활성화된 자가포식을 억제하여 암 진행을 억제하고자 하였음. 둘째, 오랜 세월 암 치료에의 장벽이 되어 왔었던 암 세포들의 세포 죽음에 대한 저항성을 해결하기 위한 전략으로는 세포사멸 다른 종류의 조절된 세포사멸(programmmed cell death)들, 즉, 자가포식 매개적 세포사멸 (Autophagy-mediated programmed cell death), 세포사멸(apoptosis), 괴사(necrosis)/세포사멸적괴사 (necroptosis), 그리고 부유 세포사멸(anoikis)을 동시에 표적화하고자 하였는데, 이를 위하여 본 연구진은 일차로 이들과 깊은 연관이 있을 것으로 사려 되는 TRIP-Br (Transcriptional regulator interacting with the PHD-bromo-domain) 유전자군의 세포내 다양한 기능들을 연구하여 대사 항암제 연구에 주요한 기초 정보를 제공하였음. □ 연구 목표대비 연구결과 1. Nutrient starvation 상태 하에서 TRIP-Br1과 TRIP-Br3의 autophagy의 조절 기능을 연구하던 중, TRIP-Br1이 세포 생존과 세포 죽음들에 동시에 깊은 연관이 있는 autophagy 와 autpphagy-induced cell death를 세포내 주요 기능들을 하는 AMPK (AMP-activated kinase)를 조절함으로써 가능함을 보았음. 특히 이때, TRIP-Br1이 XIAP-Mdm2-p53 과 PI3K/AKT signaling pathway들을 조절하여 AMPK를 조절하는 듯하여 연구 진행 중임. 2. Nutrient starvation 상태 하에서 TRIP-Br1이 여러 종류의 programmed cell death 들과 연관이 있는 미토콘드리아로 이동하는 등 단백질량이 크게 증가함을 보았는데 이는 TRIP-Br1이 autophagy-mediated PCD 뿐만 아니라 다른 종류의 PCE들도 조절함을 암시하기에 현재 활발히 연구 진행 중임. 특히, TRIP-Br1 의 미토콘드리아에서의 mitophagy를 조절하는 듯 한데 이는 PINK1-Parkin과 연관 있을 것 으로 보여 연구 진행 중 임. 3. 세포내 대사 (metabolism)와 연관이 있는 insulin receptor (IR)과 insulin-like growth factor receptor (IGF1R)의 세포내 조절을 TRIP-Br 유전자군이 여러 다른 종류의 E3 ligase들과 협력하여 조절함을 보았고 이의 후속 연구가 연구 진행 중임. 4. TRIP-Br 유전자군이 pancreas에서의 insulne과 glucagon을 조절한다고 밝혔고, 현재는 당뇨와 암의 연관성에서의 TRIP-Br 유전자군의 후속 연구를 진행 중임. 5. TRIP-Br1은 autophagy-mediated cell death, apoptosis, necrosis/necrotopsis 그리고 무 anoikis 들의 억제하여 암 유발 유전자로서 기능함을 보였기에 현재 논문 투고하여 출판 중임 □ 연구개발결과의 중요성 Autophagy와 autophagy-mediated PCD는 암 뿐만 아니라 혈관질환, 퇴행성질환, 면역계질환. 노화 등의 많은 질환들과 밀접한 관계가 있으므로 이들 기작에 대한 심층적인 이해로 암뿐만 아니라 여러 질환들의 예방과 치료에 도움을 주어 효과적인 복합치료법의 개발에 임상응용 가능 및 암 예방법 개발 및 치료 효과 증대 기술 개발 양성 효과 (출처 : 요약문 2p) |
