| 초록 |
본 발명은 숙주에서 암 또는 HIV-1, HIV-2, HCV, 노로바이러스 (Norovirus), 사포로바이러스 (Saporovirus), HSV-1, HSV-2, 뎅기열 바이러스 (Dengue virus), 황열 (Yellow fever), 또는 HBV 감염의 치료 및 예방용 화합물, 방법 및 조성물에 관한 것이다. 상기 방법은 암 또는 HIV-1, HIV-2, HCV, 노로바이러스 (Norovirus), 사포로바이러스 (Saporovirus), HSV-1, HSV-2, 뎅기열 바이러스 (Dengue virus), 황열 (Yellow fever), 또는 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위하여 기술되어진 하나 이상의 화합물을 치료학적으로 또는 예방활성-유효량 투여함 또는 생물학적 활성의 감소를 위하여 충분한 양을 투여함을 포함한다. 상기 약학적 조성물은 암 또는 HIV-1, HIV-2, HCV, 노로바이러스 (Norovirus), 사포로바이러스 (Saporovirus), HSV-1, HSV-2, 뎅기열 바이러스 (Dengue virus), 황열 (Yellow fever), 또는 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위하여, 여기에서 기술되어진 하나 이상의 화합물, 약학적으로 허용가능한 담체 (carrier)또는 부형제 (excipient)와의 조합을 포함한다. 상기 화학식들은 나아가 최소한 하나 이상의 치료학적인 제제를 포함할 수 있다. 추가적으로, 본 발명은 그러한 화합물의 제조 공정을 포함한다. C형 간염 바이러스 리플리콘처럼, 노로바이러스 리플리콘은 생성되는 리플리콘의 복제를 위한 기능을 가지는 바이러스 헬리카제 (viral helicase), 프로테아제 (protease), 및 폴리머라제 (polymerase)를 필요로 한다. 상기 리플리콘은 고처리량 분석에서 사용될 수 있고, 이것은 활성 확인되는 화합물이 리플리콘의 복제를 저해하는 것에 대한 증거로서, 노로바이러스 헬리카제, 프로테아제, 및/또는 폴리머라제가 기능을 가지는 능력을 저해하는지를 평가한다. 상기 화합물은 다양한 6-서브스티튜드-2-아미노 퓨린 뉴클레오시드 (6-substituted-2-amino purine nucleosides)의 모노포스페이트 또는 모노포스네이트 형태, 또는 모노포스페이트 형태의 유사체이고, 인체 내로 투여될 때 트리포스포릴레이티드 (triphosphorylated)로 변형된다. 우리는 매우 놀랍게도, 상기 뉴클레오시드의 모노포스페이트 프로드럭 형태의 제조가 6-위치 치환체가 G 유사체로 변환되는 것을 보호하는 것을 발견하였다. 모노포스페이트 프로드럭을 제조함에 따라, 우리는 본 발명 전에는 가능하지 않았거나, 최소한 약학적으로 허용가능한 농도에서는 불가능하였던, 뉴클레오티드 트리포스페이트를 폴리머라제 EH는 역전사효소로 전달하는 방법을 발견하였다. 본 발명은 인체 내에서 제조되는 뉴클레오티드 트리포스페이트의 새롭고 신규한 시리즈를 가능하게 하고 항바이러스제 또는 항암제로서의 사용이 요청된다. 본 발명에서 기술되어진 상기 화합물은 β-D 및 β-L-6-서브스티튜티드-2-아미노 퓨린 뉴클레오시드의 모노포스페이트, 포스포네이트, 및 다른 유사체를 포함한다. 본원 발명의 일 구체예에서, 활성 화합물은 화학식 I이다: 또는 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭에 있어서: ⅲ) R 1 은 모뉴클레오사이드 (parent nucleoside)로서 투여될 때 OH를 형성하기 위하여 생체 내에서 제거되는 원자 또는 그룹으로, 예를 들면, 할로겐 (F, Cl, Br, I),OR', N(R') 2 , SR', OCOR', NHCOR', N(COR')COR', SCOR' 및 NHCOOR'이고 각 R'은 독립적으로 H, 저급 알킬 (C 1 -C 6 ), 저급 할로알킬 (C 1 -C 6 ), 저급 알콕시 (C 1 -C 6 ), 저급 알케닐 (C 2 -C 6 ), 저급 알키닐 (C 2 -C 6 ), 저급 사이클로알킬 (C 3 -C 6 ) 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고, 상기 그룹은 상기 정의한 하나 이상의 치환기들, 예를 들면, � |
